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一、食管癌免疫治疗的分子背景与研究基础

食管癌主要组织学亚型鳞状细胞癌（ESCC）和腺癌（EAC）在流行病学特征与分子机制上存在显著差异。癌症基因组图谱（TCGA）研究将 164 例食管肿瘤分为三种 ESCC 亚型：ESCC1 以不良预后相关体细胞改变为特征，ESCC2 表现为白细胞浸润丰富及免疫调节分子 BST2 高表达，ESCC3 存在磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）通路激活改变，且三种亚型具有明显地理分布差异。EAC 则以染色体不稳定性（CIN）为主要特征，与 CIN 型胃癌分子特征相似。

胃食管交界处（GEJ）腺癌研究显示，染色体不稳定表型随病变向远端食管延伸而增加，进一步证实 EAC 的染色体不稳定特性。慢性炎症与 DNA 损伤导致的微卫星高度不稳定（MSI-H）、高肿瘤突变负荷（TMB）及免疫检查点蛋白高表达，为食管癌免疫治疗提供了理论基础。免疫检查点分子中，CTLA-4 主要在 T 细胞激活阶段发挥抑制作用，PD-1 通过与 PD-L1/PD-L2 结合下调免疫效应期应答，靶向这些分子的抑制剂可打破免疫耐受，恢复 T 细胞的肿瘤杀伤功能。

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二、免疫检查点抑制剂在晚期食管癌中的临床应用

（一）单药治疗临床研究

多项临床研究证实了免疫检查点抑制剂在晚期食管癌中的疗效。KEYNOTE-028ⅠB 期研究显示，帕博利珠单抗治疗 PD-L1 阳性进展期食管癌 / 胃食管交界癌的客观缓解率（ORR）达 30%，首次证实其安全性与有效性。KEYNOTE-181Ⅲ 期研究进一步确认，帕博利珠单抗二线治疗 PD-L1 阳性（CPS≥10）患者的总生存期显著优于化疗。

亚洲人群研究中，ATTRACTION-01 显示纳武利尤单抗治疗难治性食管鳞癌 ORR 为 17%，中位总生存期（OS）达 10.8 个月；ATTRACTION-3Ⅲ 期研究证实，纳武利尤单抗对比化疗可延长晚期 ESCC 患者中位 OS（10.9 个月 vs 8.4 个月），成为经治食管鳞癌新治疗标准。这些研究为免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的应用奠定了基础。

（二）联合治疗策略探索

为提高治疗有效率，联合治疗策略成为研究热点。双功能融合蛋白 M7824 通过靶向 PD-L1 和转化生长因子 -β（TGF-β）通路，实现双重免疫调节，有望克服单药耐药。国产创新药物特瑞普利单抗在转移性 ESCC 二线治疗中 ORR 达 23.5%，疾病控制率（DCR）64.7%，展现出良好应用前景。

化疗与免疫检查点抑制剂的联合方案也取得进展，度伐单抗联合曲美木单抗与放化疗的 ⅠB 期研究显示，免疫相关不良事件多为低级，高级别毒性可控，为联合治疗提供了安全性依据。这些策略通过多机制协同增强抗肿瘤免疫应答，扩大了获益人群范围。

三、局晚期食管癌的免疫检查点应用探索

在局晚期食管癌治疗中，免疫检查点抑制剂的辅助与新辅助应用成为研究重点。度伐单抗辅助治疗局部晚期食管 / GEJ 腺癌的研究显示，1 年无复发生存率达 79.2%，总生存率 95.5%，为术后残留病灶患者提供了新选择。新辅助治疗方面，临床前研究证实放化疗可上调 PD-L1 表达，纳武利尤单抗联合或不联合 LAG-3 抑制剂同步放化疗的 ⅠB 期试验，初步显示出良好的安全性与可行性，为局晚期治疗模式优化提供了方向。

四、潜在生物标志物与疗效预测

（一）经典标志物的临床价值

PD-L1 表达作为免疫治疗经典标志物，在食管癌中存在争议。荟萃分析显示 PD-L1 状态与总生存期（OS）及无病生存期（DFS）的相关性不明确，仅高水平 PD-L1 与较差 DFS 及晚期病理分期相关。但 KEYNOTE-181 研究证实，PD-L1 CPS≥10 的患者可从帕博利珠单抗中获益，支持其作为二线治疗选择依据。

（二）新兴标志物的研究进展

错配修复缺陷（dMMR）/ 微卫星高度不稳定（MSI-H）患者因高肿瘤突变负荷，对帕博利珠单抗反应率达 53%，成为泛实体瘤免疫治疗的重要标志物。DNA 损伤反应（DDR）基因缺失与 TMB 的相关性研究，为免疫治疗获益人群筛选提供了新思路。肠道微生物群通过调节抗原提呈及 T 细胞功能影响治疗反应，ω-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）对肠道菌群的修饰作用，可能成为调节免疫应答的潜在靶点。

五、研究总结与未来展望

免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中展现出显著临床价值，单药及联合方案在晚期患者中疗效确切，局晚期应用探索初见成效。但疗效预测标志物的不确定性仍是主要挑战，PD-L1、dMMR/MSI-H 及肠道微生物等标志物的深入研究将推动精准治疗发展。未来需进一步探索免疫联合放化疗、靶向药物的优化方案，开展更多大样本多中心研究，完善生物标志物检测体系，为食管癌患者提供更精准的免疫治疗策略，推动消化道肿瘤免疫治疗的持续突破。

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发布于：江苏省

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